Περισσότερα από τριάντα χρόνια έχουν περάσει από τότε που οι επιστήμονες άρχισαν να αναπτύσσουν θεραπείες που στοχεύουν στην πρόληψη της νόσο του Αλτσχάιμερ . Ακόμα και σήμερα, εξακολουθούν να βρίσκουν καινούργιες μεθόδους.
Η ποιο πρόσφατη είναι ένα ένζυμο που λέγεται Idol. Οι επιστήμονες γνωρίζουν για αρκετά χρόνια πως αυτό το ένζυμο παίζει βασικό ρόλο στα αίτια που οδηγούν στην αθηροσκλήρωση και ως εκ τούτου θα μπορούσε να είναι ένας καλός στόχος για νέα φάρμακα και να βοηθήσει στην πρόληψη των καρδιακών παθήσεων. Υπάρχουν πολλές ενδείξεις πως αν στοχεύσουν το ένζυμο Idol στον εγκέφαλο μπορούν να προλάβουν την εμφάνιση του Αλτσχάιμερ. Αυτό υποδεικνύει την ανάπτυξη αναστολέων Idol ως μια νέα πιθανή κατηγορία φαρμάκων κατά του Αλτσχάιμερ. «Μας ενδιαφέρει βεβαίως η συνεργασία με φαρμακευτικές ή βιοτεχνολογικές εταιρείες για να πραγματοποιηθεί κάτι τέτοιο”, δήλωσε ο UCLA ερευνητής Peter Tontonoz, ένας από τους κύριους ερευνητές της νέας μελέτης.
Το Idol ανήκει σε μια κατηγορία ενζύμων (λιγάσες ουβικιτίνης) των οποίων η δράση είναι ουσιαστικά να βοηθήσουν στην ταυτοποίηση διάφορων μορίων που θα πρέπει να καταστραφούν από τα κυτταρικά συστήματα. Ο Tontonoz και οι συνεργάτες του ανέφεραν σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2009 στο περιοδικό Science, πως ένας από τους ειδικούς στόχους του Idol είναι ο υποδοχέας LDL, ο οποίος εφιστά την LDL χοληστερόλη που σχετίζεται με (χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη) σωματίδια σε κύτταρα του ήπατος και άλλων τύπων κυττάρων στην κυκλοφορία του αίματος. Αυτό βοηθάει στην σταθεροποίηση των επιπέδων της χοληστερόλης.
Οι μεταγενέστερες μελέτες ανέφεραν πως η ανάπτυξη αναστολέων του Idol θα επιτρέψουν την αύξηση των υποδοχέων LDL που με την σειρά τους θα μειώσουν τα επίπεδα χοληστερόλης. Οι υποδοχείς LDL υπάρχουν επίσης στα κύτταρα του εγκεφάλου και υπάρχουν στοιχεία πως προσελκύουν όχι μόνο LDLs αλλά και άλλες λιποπρωτεϊνες, όπως και τη νόσο Αλτσχάιμερ που συνδέεται με την αμυλοειδή πρωτεΐνη βήτα (Αβ).
Σε πειράματα που έγιναν σε ποντίκια που δημοσιεύτηκαν επίσης το 2009 από τον ερευνητή David Holtzman, βρέθηκε ότι η γενετικά αύξηση των επιπέδων LDL υποδοχέα σε νευρώνες των ποντικών μείωσε τα επίπεδα της αμυλοειδούς πρωτεΐνης βήτα (Αβ) στον εξωκυτταρικό χώρο των νευρώνων και με τον τρόπο αυτό μειώθηκε η συνηθισμένη συσσώρευση της Αβ πρωτεΐνης και η εγκεφαλική φλεγμονή των ποντικών.
Για τη νέα μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Science Translational Medicine, ο Tontonoz συνεργάστηκε με τον Jungsu Κιμ, ο οποίος ήταν ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης του εργαστηρίου της Holtzman και στη συνέχεια διαμόρφωσε το δικό του εργαστήριο στη Mayo Clinic του Τζάκσονβιλ. Στόχος τους ήταν να εξετάσουν αν αναστέλλοντας το Idol στον εγκέφαλο θα ενισχύονταν τα επίπεδα LDL υποδοχέα στα κύτταρα του εγκεφάλου και έτσι θα αναδειχθεί μια «εκκαθάριση της πρωτεΐνης Αβ» όπως και στην μελέτη του Holtzman.
Η ομάδα διαπίστωσε αρχικά ότι στα ποντίκια, το Idol όντως φαίνεται να είναι ο κυρίαρχος ρυθμιστής των υποδοχέων LDL στα κύτταρα του εγκεφάλου – ιδιαίτερα σε μικρογλοιακά κύτταρα. Τα ποντίκια που εκτρέφονται με το γονίδιο Idol είχαν πολλά περισσότερα LDL στην μικρογλοία τους και έδειξαν πιο ήπιες αυξήσεις των LDL στους νευρώνες τους σε σχέση με τα απλά ποντίκια.
Οι ερευνητές στην συνέχεια σύγκριναν τα ποντίκια με Idol με τα ποντίκια που χρησιμοποιήθηκαν στην μελέτη του Holtzman και βρήκαν πως η Αβ ήταν πολύ λιγότερο εμφανής στον εγκέφαλο στην ηλικία των επτά μηνών σε σχέση με τα απλά ποντίκια του Holtzman. Ακόμη και τα ποντίκια του πειράματος Αλτσχάιμερ που είχαν μόνο ένα αντίγραφο του γονιδίου Idol και όχι τα συνήθη δυο, έδειξαν σημαντική πτώση στον εγκέφαλο Αβ – υποδηλώνοντας πως και η μερική παρεμπόδιση του ενζύμου Idol, όπως μια φαρμακευτική θεραπεία θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική. Οι ποντικοί Idol έδειξαν επίσης σημαντικές μειώσεις των δεικτών της φλεγμονής του εγκεφάλου, προφανώς λόγω του ότι υπήρχε μικρότερο φορτίο της Αβ. Μειώσεις της Αβ παρατηρήθηκαν τόσο στην αδιάλυτη μορφή που συνθέτει τις αμυλοειδείς πλάκες, όσο και στην αδιάλυτη μορφή, η οποία περιλαμβάνει τα απλά αντίγραφα των Αβ και τα μικρά συσσωματώματα (ολιγομερή) που πιστεύεται ότι παίζουν το μεγαλύτερο ρόλο στην ενεργοποίηση της άνοιας. Τα μικρογλοιακά κύτταρα και όχι οι νευρώνες, φαίνεται να είναι ο κύριος καταναλωτής της Αβ μέσω των υποδοχέων της LDL τους.
Ο Tontonoz και οι συνεργάτες του έχουν έκτοτε εξερευνήσει την ανάπτυξη αναστολέων μικρού μορίου του Idol που θα μπορούσαν να τεθούν σε μορφή χαπιού. «Έχουμε κάνει κάποια διαλογή με μικρά μόρια που αναστέλλουν το Idol, αλλά ρεαλιστικά είναι ένα έργο Big Pharma», είπε. «Το ακαδημαϊκό ενδιαφέρον μας είναι περισσότερο προς την κατεύθυνση του μηχανισμού και του προσδιορισμού με περισσότερες λεπτομέρειες, οι οποίες εμπλέκονται στους τύπους των κυττάρων».
Idol, Aβ, και το μυστήριο της apo–E
Πως μπορεί μια ώθηση των LDL υποδοχέων να αποτελέσει την μείωση της Αβ από τον εξωκυττάριο χώρο στον εγκέφαλο;
Αυτό είναι ένα ερώτημα που οι ερευνητές δεν έχουν ακόμα απαντήσει. Είναι σχεδόν βέβαιο ότι η απάντηση περιλαμβάνει την απολιποπρωτεΐνη Ε, ένα μόριο που χρησιμεύει ως ένα μέσο μεταφοράς των LDLs και άλλων λιπιδίων στον εγκέφαλο και τη κυκλοφορία του αίματος.
Η apo-E έχει συνδεθεί με το Αλτσχάιμερ από το 1993. Βρίσκεται αναμειγμένη με την Αβ σε πλάκες εκγεφάλου με Αλτσχάιμερ και μια από τις ποιο συχνές παραλλαγές της, apo-E4 συνδέεται με τον αυξημένο κίνδυνο του Αλτσχάιμερ, μαζί με μια ταχύτερη συσσώρευση της Αβ σε νεότερη ηλικία στους ανθρώπους που νοσούν αργότερα. Η παραλλαγή apo-E4 έχει επίσης αυξημένο κίνδυνο καρδιακής νόσου και υψηλό LDL ορό.
Η apo-E4 φαίνεται να είναι πιο παλιά από την κοινή και υγιή παραλλαγή της apo-E3. Η επικράτηση της epo-E4 η οποία είναι κατά μέσο όρο 14% σε όλο τον κόσμο τείνει να είναι υψηλότερη σε πληθυσμούς των οποίων οι πρόγονοι ζούσαν κοντά στον ισημερινό και τους πόλους. Κανείς δεν ξέρει πραγματικά γιατί.
Οι επιστήμονες εξακουλουθούν να συζητάνε την σχέση της apo-E με την Αβ και γιατί η παραλλαγή Ε4 είναι τόσο επιβλαβής. Μια υπόθεση είναι ότι η Αβ τείνει να κολλάει σε λιπίδια που μεταφέρονται από apo-E μόρια μέσα στα μικρογλοία μέσο τις υποδοχές LDL. Η παραλλαγή apo-E4 δεν θα κάνει την δουλειά της τόσο καλά όπως άλλες παραλλαγές αφήνοντας περισσότερη Αβ να συσσωρεύεται έξω από τα κύτταρα του εγκεφάλου. Για κάθε παραλλαγή apo-E περισσότερες υποδοχείς LDL πρέπει να σημαίνει μεγαλύτερη πρόσληψη apo-E και ως εκ τούτου ταχύτερη κάθαρση της Αβ. Τόσο η πρόσφατη μελέτη Tontonoz – Kim και η προηγούμενη μελέτη του Holtzman, ενισχύοντας τα επίπεδα του υποδοχέα LDL μείωσαν έντονα τα εξωκυττάρια επίπεδα apo-E και Αβ. Υπάρχουν ακόμα όμως αρκετές θεωρίες.
“Μήπως η ΑροΕ δεσμεύει την Αβ ή μήπως δεσμεύει ξεχωριστά τον υποδοχέα της LDL;”, λέει ο Tontonoz. “Εμείς δεν ασχοληθήκαμε με το ζήτημα αυτό στη μελέτη μας, αλλά κάποιος πρέπει να το αντιμετωπίσει.””Η ιστορία της ΑροΕ παραμένει αινιγματική και θα έλεγα ότι υπάρχει μία μικρή νέα αντίληψη», δήλωσε ο Landreth, αν και πρόσθεσε ότι «η σύνδεση του υποδοχέα της LDL είναι πολύ ενδιαφέρουσα και σημαντικά θεραπευτική».
Δοκιμές των θεραπειών που επηρεάζουν τον υποδοχέα της LDL και την epo-E θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην επίλυση του μυστηρίου. Ο Landreth και οι συνεργάτες του έχουν μελετήσει ένα «off-the-shelf» φάρμακο κατά του καρκίνου του δέρματος, βηξαροτένιο, το οποίο ενισχύει την παραγωγή epo-E και φάνηκε να επιταχύνει δραματικά την κάθαρση της Αβ από τον εγκέφαλο και να βελτιώνει την απόδοση στη μνήμη των ποντικών με Αλτσχάιμερ.
Αποτελέσματα με παρόμοια πειράματα σε άλλα εργαστήρια διαφέρουν αρκετά και σε πρόσφατη δοκιμή μικρής κλίμακας σε ανθρώπους εθελοντές με φυσιολογικά νεαρά άτομα, το φάρμακο διαπέρασε ελάχιστα το αίμα του εγκεφάλου και τα αποτελέσματα δεν ήταν μόνιμα.Έτσι δεν είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί ως προληπτικός παράγοντας και ίσως όχι σε ήπια γνωστική εξασθένιση. Όμως μπορεί να υπάρχει ελπίδα για τους ανθρώπους με είδη καθιερωμένη την νόσο του Αλτσχάιμερ στους οποίους ο εγκέφαλος τους είναι σχετικά πορώδης. Σε μια πρόσφατη μικρή μελέτη σε ασθενής με ήπιο ως μέτριο Αλτσχάιμερ οι ερευνητές βρήκαν μια σημαντική μείωση της Αβ στη πλάκα του εκγεφάλου σε μη φορείς του apo-E4 – όπως μετρήθηκε από την απεικόνιση του εγκεφάλου μετά από θεραπεία 30 ημερών με βηξαροτένιο.
“Θα υπάρξουν νέες και συναρπαστικές εξελίξεις σε αυτήν την ιστορία” δήλωσε ο Landreth.
http://www.dana.org/News/Cholesterol-Regulating_Enzyme_is_Promising/#sthash.eD5Oz3EP.dpuf